Argumente in favoarea teoriei neuroinflamatiei in schizofrenie

Schizofrenia este o boală cronică gravă, de etiologie necunoscută, definită predominant de simptomatologia psihotică (criteriile A1-A4 din DSM-V), dar și de cea negativă sau de afectarea cognitivă[1]. Debutul bolii are loc în adolescență sau la începutul vieții adulte. Prevalența medie a bolii în populația generală este de aproximativ 1%[2].

Fiziopatologia schizofreniei este departe de a fi total elucidată, iar în prezent sunt acceptate mai multe mecanisme patogenice[3], referitoare la deficitul sau excesul de neurotransmițători, care explică parțial manifestările clinice:

  • Ipoteza GABA-ergică (Roberts, 1972);
  • Teoria dopaminergică (Carlsson, 1978), aflată la a treia versiune[4] – calea finală comună;
  • Modelul dopamină-serotonină (Meltzer, 1989);
  • Modelul dopamină-acetilcolină (Tandon&Greden, 1989);
  • Modelul dopamină-glutamat (Carlsson&Carlsson, 1990);
  • Modelul dopamină-noradrenalină (van Kammen et al., 1990).

De-a lungul timpului au fost emise mai multe teorii, care au încercat să evidențieze substraturile histopatologice și consecințele funcționale ale acestora: teoria neurodezvoltării, cea a neurodegenerării, cea a deficitului de migrare neuronală sau cea a afectării structurale.

Polimorfismul expresiei clinice în schizofrenie, variabilitatea simptomatologiei în timp, răspunsul terapeutic inconstant sugerează că ar putea fi valabile mai multe ipoteze etiopatogenice și că schizofrenia reprezintă, de fapt, un grup heterogen de afecțiuni.

Balanța dintre factorii neuroprotectori și cei neurodegenerativi în schizofrenie a devenit un subiect de interes crescut pentru cercetători în ultimii ani. S-a observat o asociere pozitivă între sindroame inflamatorii și apariția schizofreniei. Referitor la procesele inflamatorii, inițiate de factori endogeni sau exogeni[5], au fost emise mai multe ipoteze, astfel încât în ultimii 15-20 ani teoria neuroinflamației tinde să capete tot mai multă consistență și credibilitate.

Anomalii de ordin imunologic în schizofrenie au fost descrise, încă din anul 1939, de către Lehmann și Facius. Actualmente sunt propuse mai multe roluri ale sistemului imun în schizofrenie:

  • Infecția intrauterină a fătului cu agenți patogeni (virusuri, bacterii, paraziți) poate compromite bariera hemato-encefalică a acestuia. Anticorpi circulanți materni și fetali pot ataca specific proteine extra- și intra-neuronale, cu răspuns inflamator local și modificări cerebrale, care, mai târziu, se vor exprima prin fenotipul schizofrenic;
  • Sistemul imun poate să moduleze cursul clinic al afecțiunii, prin intermediul citokinelor;
  • Modificările imunologice asociate cu schizofrenia pot fi consecutive acestei afecțiuni.

CONTRIBUȚIA SISTEMULUI IMUN LA ETIOPATOGENEZA SCHIZOFRENIEI

  1. Schizofrenia și bolile autoimune

Există similarități între schizofrenie și bolile autoimune. Atât diabetul zaharat insulino-dependent cât și schizofrenia au în comun nașterea pacienților în lunile de iarnă și expunerea gravidei la infecția cu virusul Coxsackie B în trimestrul II de sarcină[6,7]. Simptome schizofreniforme pot să apară în cursul unor maladii autoimune cum ar fi lupusul eritematos sistemic (LES) sau coreea Sydenham. În sindromul antifosfolipidic (SAFL) simptomatologia psihiatrică este foarte asemănătoare celei din schizofrenie[8].

Unii pacienți care manifestă simptome psihotice rezistente la tratament au fost diagnosticați cu encefalită sinaptică autoimună[9]. Medicația imunomodulatoare în combinație cu antipsihoticele se pare că asigură remisiunea simptomatologiei.

Un studiu populațional cu durata de 30 de ani, efectuat în SUA, a arătat că un diagnostic de boală autoimună sau o spitalizare pentru o infecție severă au crescut riscul de a dezvolta schizofrenie cu 29%, respectiv cu 60%[10]. Un alt studiu epidemiologic efectuat în Danemarca, pe baza registrelor naționale de sănătate, a demonstrat că un istoric de boală autoimună crește riscul de a dezvolta schizofrenie cu 45%[11].

  1. Genetica schizofreniei și bolile autoimune

S-au descris asocieri pozitive sau negative ale schizofreniei cu anumite maladii autoimune[12]. Asocierile pozitive presupun incidența crescută a bolii autoimune la pacienții cu schizofrenie. Asocierile negative presupun ca prezența schizofreniei să implice absența unei anumite boli autoimune.

Există o asociere pozitivă între schizofrenie și boala celiacă, argumentată prin faptul că o dietă fără gluten ameliorează simptomatologia psihotică[13]. Anemia hemolitică dobândită, cistita interstițială, tireotoxicoza și sindromul Sjögren au rate mari de prevalență la pacienții cu schizofrenie și rudele de gradul I ale acestora, ceea ce sugerează existența unui endofenotip autoimun la această categorie de populație.

  1. Incompatibilitatea materno-fetală

Expunerea la anticorpi materni îndreptați împotriva unor antigene paterne prezente la făt este un factor de risc pentru schizofrenie. Incompatibilitatea de Rh generează un mediu intrauterin advers, care ar crește susceptibilitatea la schizofrenie a fătului. Există o meta-analiza din care rezultă că incompatibilitatea de Rh a fost asociată cu o creștere de două ori a incidenței schizofreniei[14].

Anticorpi materni îndreptați împotriva antigenelor fetale de tip HLA, de origine paternă, sunt detectabile în proporție de aproximativ 20% la gravidele primipare și de aproximativ 40% la multipare[15].

  1. Răspunsul imun matern la infecții virale

Epidemiile de gripă au fost asociate cu o creștere a incidenței schizofreniei la copiii născuți din mame infectate cu virusul gripal[16]. Schizofrenia a mai fost asociată și cu expunerea maternă la virusul rubeolos, Toxoplasma gondii, citomegalovirus sau virusurile Herpes simplex de tip 1 și 2. Copiii cu titruri mari ale anticorpilor anti-Herpes simplex de tip 2 au un risc crescut de a dezvolta schizofrenie sau alte tulburări psihotice[17].

O ipoteză plauzibilă susține că anticorpii anti-virali materni pot traversa placenta și bariera hemato-encefalică fetală imatură. Anticorpii vor reacționa încrucișat cu proteine de la nivelul țesutului cerebral. În urma dezvoltării reacțiilor imune locale va fi afectată neurodezvoltarea fetală, cu apariția ulterioară a schizofreniei. Inocularea virusului gripal de tip A la iepuri stimulează producerea de anticorpi care, injectați la om, vor reacționa încrucișat cu proteine din hipocamp, cortex și cerebel[18].

Citokinele pro-inflamatorii IL-1ß, IL-6 și TNF-α au valori ridicate în lichidul amniotic al gravidelor care au fost infectate cu virusul gripal de tip A. Valori ridicate ale acestor citokine se regăsesc și în sângele prelevat din cordonul ombilical al nou-născutului. Intrucât citokinele pro-inflamatorii pot traversa bariera placentară și pe cea hemato-encefalică imatură, se consideră că acestea generează un raspuns inflamator cerebral localizat, cu alterări morfo-funcționale consecutive, care predispun la schizofrenie. Studii de histologie efectuate la cobai, dar și la subiecți umani cu titruri ridicate ale citokinelor serice pro-inflamatorii IL-1ß, IL-6 și TNF-α, au evidențiat o reducere semnificativă a numărului de dendrite neuronale, a lungimii lor și a numărului total de sinapse. Apoptoza neuronală a fost accelerată cu 14-21%[19].

  1. Comunicarea între sistemul imun și SNC în schizofrenie

Legăturile strânse dintre SNC, sistemul endocrin și sistemul imun, mediate de citokine au fost evidențiate relativ recent. Citokinele sunt implicate în:

  • Neurodezvoltare;
  • Inițierea răspunsului inflamator la nivelul SNC;
  • Menținerea intergrității barierei hemato-encefalice;
  • Repararea tisulară la nivel cerebral;
  • Reglarea funcționării axei hipotalamo-hipofizo-cortico-suprarenale;
  • Modularea transmisiei dopaminergice, serotoninergice, noradrenergice și colinergice.

Comunicarea între SNC și sistemul imun este bisensuală. Microgliile activate și astrocitele produc și eliberează citokine[20]. Citokinele activează limfocitele de tip T care, la rândul lor, vor declanșa proliferarea oligodendrocitelor (oligodendrogliilor) și vor afecta diferențierea celulară la nivel cerebral. Citokinele influențeaza eliberarea dopaminei, glutamatului și serotoninei. Modificările histologice evidențiate în schizofrenie, cum ar fi alterarea numărului de neuroni și a densității neuronale, se datorează influenței citokinelor asupra apoptozei neuronale.

Citokinele pro-inflamatorii IL-1ß, IL-2, IL-6, TNF-α și IFN-γ pot fi considerate posibili biomarkeri serici non-specifici în schizofrenie, deoarece sunt variabile în legătură directă cu funcționarea pacientului, pot fi măsurate longitudinal, sunt legate plauzibil de fiziopatologia bolii și pot avea valoare predictivă în legătură cu aceasta[21].

  1. Anticorpii anti-virali la pacienții diagnosticați cu schizofrenie

Infecțiile virale pot juca un rol important în etiopatogeneza schizofreniei. Titruri crescute de anticorpi de tip IgG anti-citomegalovirus sau anti-Toxoplasma gondii au fost evidențiate la pacienții netratați. Anticorpi îndreptați împotriva unor herpesvirusuri (HSV de tip 1, citomegalovirus, virus Epstein-Barr, virus varicelo-zosterian și virusul encefalitei japoneze) au fost descoperite la pacienți diagnosticați cu schizofrenie, internați în episod psihotic acut[22]. Există o concordanță între infecțiile cu virusuri din familia Bornaviridae și simptomatologia negativă din schizofrenie[23].

  1. Autoanticorpii non-cerebrali în schizofrenie

Anticorpi îndreptați împotriva unor componente ale țesutului non-cerebral au fost identificați la pacienții diagnosticați cu schizofrenie. O parte dintre aceștia apar în boli sistemice a căror simptomatologie psihiatrică are alura schizofreniformă: LES, poliartrita reumatoidă sau SAFL. Autoanticorpii circulanți prezenți în aceste afecțiuni includ: anticorpi anti-histone, anti-gangliozide, factorul reumatoid, anticorpi anti-cardiolipine (prezenți și la rudele de gradul I ale pacienților), anticoagulantul lupic sau anticorpi anti-receptori colinergici nicotinici[24, 25, 26, 27]. Auto-anticorpi anti-plachetari, care inhibă captarea dopaminei de către trombocite, au fost descoperiți în anul 1993. Astfel a fost confimată, cel puțin parțial, ipoteza dopaminergică a schizofreniei[28]. Corelații semnificative între titrul auto-anticorpilor anti-plachetari și simptomatologia psihotică, evaluată cu Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)[29] au fost evidențiate la pacienții internați pentru exacerbarea simptomatologiei psihotice.

La pacienți diagnosticați cu schizofrenie și la rudele lor de gradul I au mai fost puși în evidență anticorpi anti-nucleari, anti-ADN-dublu-catenar, respectiv anti-ADN-mono-catenar, fără diferențe semnificative ale rezultatelor între cele două loturi[30], ceea ce sugerează că acești anticorpi ar putea fi biomarkeri-trăsătură ai bolii.

  1. Anticorpii anti-neuronali în schizofrenie

Anticorpii anti-neuronali a fost evidențiați în cantități semnificative la pacienții diagnosticați cu schizofrenie, care provin din familii cu transmitere genetică evidentă a acestei afecțiuni. Au fost descriși anticorpi anticorpi anti-neuronali sau anti-celule gliale îndreptați împotriva unor regiuni cerebrale: hipocamp, septum, girusul cingulat, nucleul amigdalian sau cortexul prefrontal[31, 32]. Au fost titrați și anticorpi anti-proteine de șoc termic. Acestea sunt implicate în mecanisme de neuroprotecție. Anticorpii îndreptați împotriva acestor proteine pot inhiba mecanismele de neuroprotecție și pot induce o vulnerabilitate individuală la schizofrenie[33].

CONCLUZII

Teoria neuroinflamației în schizofrenie are, în prezent, un suport științific solid, chiar dacă este alcătuit din dovezi disparate. Este posibil ca în viitorul apropiat, să fie elaborate și versiuni integratoare ale acestei teorii, care să explice satisfăcător etiopatogeneza multifactorială a schizofreniei. Până la apariția unei astfel de versiuni, teoria neuroinflamației în schizofrenie rămâne una dintre ipotezele credibile, chiar dacă nu este valabilă în toate cazurile și explică doar parțial mecanismele patogenice ale afecțiunii.

Schizofrenia are etiologie multifactorială. Deși pentru diagnostic folosim definiția clinică a bolii din DSM-V sau ICD-10 este posibil să tratăm un grup heterogen de boli cu aceeași exprimare fenotipică.

Mai sus am descris maniera în care bolile autoimune, incompatibilitatea materno-fetală, infecțiile virale, citokinele serice, auto-anticorpii sau anticorpii anti-neuronali pot participa la cascada evenimentelor biologice care au ca urmare apariția schizofreniei. Factorii etiologici menționați pot acționa pre- și perinatal, în combinație cu vulnerabilități genetice individuale, pentru a genera un risc crescut de apariție a bolii. Ulterior, ca urmare a unui raspuns imun anormal, unor alterări hormonale sau unor factori psiho-sociali, pe acest teren individual cu risc, schizofrenia se poate manifesta clinic.

ABREVIERI:

ADN – Acid-Dezoxiribo-Nucleic

BPRS – Brief Psychiatric Rating Scale

HLA – Human Leucocyte Antigen (Antigen Leucocitar Uman)

HSV – Herpesvirus

IL – Interleukina

IFN – Interferon

LES – Lupus Eritematos Sistemic

SAFL – Sindromul Anti-Fosfo-Lipidic

SNC – Sistemul Nervos Central

TNF – Tumor Necrosis Factor

BIBLIOGRAFIE

  1. Meyer U. Developmental neuroinflammation and schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2013;42: 20-34.;
  2. Dan Prelipceanu – Psihiatrie clinică, Editura medicală, Bucuresti, 2013, p. 354;
  3. A.Voicu, F. Rădulescu, M.D. Gheorghe – Efecte farmacodinamice și terapeutice ale antipsihoticelor. Modulare și resetare neurobiologică – Terapeutică, Farmacologie și Toxicologie Clinică, Anul XII, Vol. 12, Nr. I/2008;
  4. Oliver D. Howes, Shitij Kapur. The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III-The Final Common Pathway. Schizophrenia Bulletin, vol. 35 no. 3 pp. 549-562, 2009;
  5. Lucas SM, Rothwell NJ, Gibson RM. The Role of Inflammation in CNS Injury and Disease. Br J Pharmacol. 2006; 147 Suppl 1: S232–S240;
  6. Knight J, Knight A, Ungvari G. 1992. Can autoimmune mechanisms account for the genetic predisposition to schizophrenia? Br J Psychiatry 160: 533-540.;
  7. Horwitz MS, Bradley LM, Harbertson J, Krahl T, Lee J, et al. 1998. Diabetes induced by Coxsackie virus: Initiation by bystander damage and not molecular mimicry. Nat Med 4: 781-785.
  8. Brey RL, Escalante A. 1998. Neurological manifestations of antiphospholipid antibody syndrome. Lupus 7(Suppl 2): S67-S74.;
  9. Lennox BR, Coles AJ, Vincent A, Antibody mediated encephalitis: a treatable cause of schizophrenia. Br J Psychiatry 2012, 200: 92-94;
  10. Benros ME, Nielsen PR, Nordentoft M, Eaton WW, Dalton SO, Mortensen PB, Autoimmune diseases and severe infections as risk factors for schizophrenia: a 30-year population-based register study. Am J Psychiatry 2011, 168:1303-1310;
  11. Eaton WW, Byrne M, Ewald H, Mors O, Chen CY, et al. 2006 Association of schizophrenia and autoimmune diseases: Linkage of Danish national registers. Am J Psychiatry 163(3): 521-528.;
  12. Gaughran F., Welch J., Schizophrenia and Immune Responses, Spinger Science+Business Media, LLC. 2008;
  13. Dohan FC, Grasberger JC. Relapsed schizophrenics: earlier discharge from the hospital after cereal-free, milk-free diet. Am J Psychiatry. 1973 Jun;130(6):685–688;
  14. Cannon TD,van Erp TG, Bearden CE, Loewy R, Thompson P, Toga AW, Huttunen MO, Keshavan MS, Seidman LJ, Tsuang MT. Early and late neurodevelopmental influences in the prodrome to schizophrenia: contributions of genes, environment, and their interactions. Schizophr Bull. 2003;29(4):653-69.;
  15. PayneR, Rolfs MR (1958) Fetomaternal leukocyte incompatibility. J Clin Invest 37: 1756–1763.;
  16. John J. McGrath, Michael R. Pemberton, Joy L. Welham, Robin M. Murray. chizophrenia and the influenza epidemics of 1954, 1957 and 1959: A southern hemisphere study. Paper was presented at the annual meeting of the Australian Society for Psychiatric Research, Adelaide, December 1992. © 1994 Published by Elsevier Inc.
  17. T D Cannon, E F Torrey, S L Buka, R H Yolken, Maternal exposure to herpes simplex virus and risk of psychosis among adult offspring, Biological Psychiatry 200863 (809-815);
  18. Laing P, Knight JG, Wright P. 1996. Disruption of fetal brain development by maternal antibodies as an aetiological factor in schizophrenia. Neural Development in Schizophrenia: Theory and Research. New York: Mednick S.A. Plenum.;
  19. Gilmore et al., 2004. Published in The American Psychiatric Publishing Textbook of Schizophrenia. Editat de Jeffrey A. Lieberman,T. Scott Stroup,Diana O. Perkins;
  20. Muller N, Achenheil M. 1998. Psycho-neuro-immunology and the cytokine action in the CNS: Implications for psychiatric disorders. Prog NeuroPsychoph 22: 1-33.
  21. Banati R, Hickie IB. Therapeutic signposts: using biomarkers to guide better treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. MJA 2009; 190: S26-S32;
  22. Fukuda R, Sasaki T, Kunugi H, Nanko S. 1999. No changes in paired viral antibody titers during the course of acute schizophrenia. Neuropsychobiology 40: 57-62.;
  23. Terayama H, Nishino Y, Kishi M, Ikuta K, Itoh M, et al. 2003. Detection of anti-Borna disease virus (BDV) antibodies from patients with schizophrenia and mood disorders in Japan. Psychiatry Res 120: 201-206.;
  24. Chengappa KW, Betts Carpenter A, Yang ZW, Brar JS, Rabin BS, et al. 1992b. Elevated IgG anti-histone antibodies in a subgroup of medicated schizophrenic patients. Schizophr Res 7: 49-54.;
  25. Yannitsi SG, Manoussakis MN, Mavridis AK, Tzioufas AG, Loukas SB, et al. 1991. Factors related to the presence of auto-antibodies in patients with chronic mental disorders. Biol Psychiatry 30: 731-735.;
  26. Stevens A, Weller M. 1992. Ganglioside antibodies in schizophrenia and major depression. Biol Psychiatry 32: 728-730.;
  27. Mukherjee S, Mahadik SP, Korenovsky A, Laev H, Schnur DB, et al. 1994. Serum antibodies to nicotinic acetylcholine receptors in schizophrenic patients. Schizophr Res 12: 131-136.;
  28. Kessler A, Shinitzky M. 1993. Platelets from schizophrenic patients bear auto-immune antibodies that inhibit dopamine uptake. Psychobiology 21: 299-306.;
  29. Sinyakov MS, Kessler B, Karp L,Weizman A, Kessler AR. 2003. Platelet-associated antibodies mediate protective autoimmune response in schizophrenia. Neuropsychobiology 48: 41-46.;
  30. Sirota P, Schild K, Elizur A, Djaldetti M, Fishman P. 1995. Increased interleukin 1 and interleukin 3 like activity in schizophrenic patients. Prog Neuro Psychopharmacol Biol Psychiatry 19: 75-83.;
  31. Kelly RH, Ganguli R, Rabin B. 1987. Antibody to discrete areas of the brain in normal individuals and patients with schizophrenia. Biol Psychiatry 22: 1488-1491.;
  32. Kuznetsova Ni Semenov SF. 1961. Determining antibodies to the brain in the serum of patients with neuropsychiatric disease. Zh Nevropatol Psikhiatr 61: 869-874.;
  33. Schwarz MJ, Reidel M, Gruber R, Ackenheil M, Muller N. 1999. Antibodies to heat shock proteins in schizophrenic patients: Implications for the mechanism of the disease. Am J Psychiatry 156: 1103-1104.

 

Dr. Siegfried Cristofor – Medic rezident psihiatru, doctorand Spitalul Clinic de Psihiatrie “Al. Obregia” Bucuresti

Dr. Siegfried Cristofor – Doctorand, Medic rezident psihiatru

Spitalul Clinic de Psihiatrie “Al. Obregia” Bucuresti